妊娠合并肺结核

流行病学：近年来由于结核菌耐药问题及获得性免疫缺陷疾病的增加，使结核感染在世界范围呈增多的趋势，据WTO全球结核项目调查显示：1986～1990年5年间41.5%的发展中国家及25%的发达国家结核病的发生率上升。1997年在35个国家已有不同药物耐药，多种药物耐药菌株平均从1.4%～14%。每年有800万～1000万新的病例发生。美国疾病预防控制中心报道：1998人群中结核的发生率为6.8/100000。Margono(1994)报道纽约的经验1985～1990妊娠合并结核的发生率为12/100000，1991～1992年上升为95/100000，此期16例结核中，10例为活动肺结核。

病因：肺结核的致病菌是结核分枝杆菌，排菌的肺结核病人的痰是主要传染源，健康人吸入病人咳嗽、打喷嚏时喷出的带菌飞沫，可引起肺结核菌感染。传染的次要途径是经消化道进入体内。通过皮肤、泌尿、生殖器传染者很少见。糖尿病、麻疹、艾滋病、矽肺、营养不良、使用免疫抑制剂和糖皮质激素易感染结核。

发病机制：结核杆菌通过空气中的飞沫传染，经呼吸道进入肺内，90%的宿主无症状，结核菌可长期处于静止状况。在免疫受损或有其他疾病的宿主可产生低热、咳嗽、胸痛、体重减轻等症状。肺内的原发感染灶多发生于肺中、下段，既可通过巨噬细胞经淋巴扩散，亦可经血液系统播散至全身。病原体可在肺、肝、脾、脑膜、骨、关节、淋巴结、生殖器甚至胎盘存在。1～3个月后宿主可发生免疫反应，肺或其他处的原发灶愈合、吸收、纤维化、钙化发生，病变愈合，但此后结核杆菌仍可在体内存活多年，在宿主免疫力低下时，结核杆菌又可活动，病变再转为活跃。

    妊娠期，若发生结核血行播散，可引起胎盘感染，导致胎儿先天性结核感染的发生。

    1.妊娠对肺结核的影响  有关妊娠对结核影响的看法已有过数次改变。最初认为妊娠有利于肺结核，因为子宫增大，横膈上升，压迫胸腔有利于空洞愈合，结核预后改善。19世纪改变了这一看法，认为妊娠对肺结核有不利的影响，孕期结核病随妊娠的进展而加重。至1953年，通过对妊娠与未孕同龄妇女的对照研究，看到妊娠及分娩对结核无不利的影响，妊娠不改变结核病的性质及预后。以后的研究又有不同的看法：有报道认为孕期淋巴结核易活动，已愈合的肺或肺外结核，孕期均有发展为活动结核的可能。有的研究表明：妊娠或分娩都可使活动结核发生的危险增加。毕瑶等(1995)报道分娩诱发了7例急性粟粒型肺结核，这与妊娠期肺结核的严重程度及诊断是否及时，是否有足够的治疗有关。妊娠期的结核病发生率增加及病情加重又与妊娠期的细胞免疫调节受到抑制有关，妊娠使膈肌的上升、肺膨胀减低引起的肺部缺氧，容易使肺受到感染。过去，由于产后1年结核易复发或病情常恶化，可能与产后急剧的激素变化，细胞免疫的改变，横膈下降，营养消耗及睡眠不足有关。现在，由于有效的化疗药物使结核预后明显改进，孕期、产后的预后基本与未孕同龄妇女相同。

    2.肺结核对妊娠的影响  患有活动性结核的孕妇流产、宫内感染、胎死宫内及新生儿死亡率均有增加。结核杆菌通过感染胎盘，引起绒毛膜羊膜炎的发生。Jana等(1994)报道印度79例妊娠期活动性肺结核孕妇，她们的胎儿平均出生体重低，早产、低体重儿，宫内生长受限儿均增加2倍，围生儿死亡率为6倍。治疗结核病的药物对母儿带来不良作用的可能性也存在。妊娠不良的后果与诊断晚、治疗不彻底及肺部病变进展等情况有关。结核孕妇的胎儿可通过胎盘或吸入羊水而感染结核，从死婴及胎盘组织已分离出结核杆菌。Figueroa等(2001)的报道也证实了孕期结核感染可增加新生儿的患病率及死亡率，尤其是开始治疗晚的孕妇，其新生儿死亡率增加。Jana等(1999)报道了33例肺外结核，淋巴结核并未影响妊娠预后，而肾、肠等处的结核与出生低体重儿有关。

临床表现：肺结核多见于肺尖部，多发生于初次感染的2年内，亦可为新的感染，病变干酪坏死，甚至形成空洞，使感染经支气管播散由同侧至对侧。初期多无症状，仅在X线表现异常时才会出现症状及体征。患者可有发热、乏力、盗汗、体重下降但发展很慢，长期才能发觉。当肺部组织腐蚀区的刺激性分泌物排至支气管时，可引起咳嗽，咳痰，清晨明显，起初量少，病变扩展，痰量增加，初期常为淡黄黏痰，偶有以咯血为第一个症状，多为痰中带血，当胸膜受累时，可有呼吸困难及胸痛。

鉴别诊断：肺结核可酷似任何肺部疾病，特别是当其临床或X线表现不典型，实验室资料似乎提示某一疾病，而医生又未全面分析时，可错诊错治而造成不良后果。下列疾病尤应仔细鉴别。

    1.肺癌  中央型肺癌常有痰中带血，肺门附近有阴影，与肺门淋巴结结核相似；周围型肺癌呈球形、分叶状块影，有时与结核球需要鉴别；癌性空洞须与结核性空洞鉴别；弥漫型细支气管肺泡癌须与粟粒型肺结核鉴别。肺癌多发生在40岁以上男性，常无毒性症状，咳嗽为刺激性，侵犯胸膜者有明显胸痛，有进行性消瘦。癌性空洞多为厚壁，且其内凹凸不平，常可见壁上结节凸向腔内，外缘呈分叶状，不能见到结核卫星灶。弥漫型细支气管肺泡癌临床症状有咳嗽、痰血，典型的白色泡沫痰1天总量可达500～1500ml，称支气管黏液溢，而无结核中毒症状。总之，仔细分析临床表现及胸部影像学资料，加上痰结核菌和脱落细胞检查，以及纤维支气管镜和活组织检查均有助于鉴别诊断。还要注意肺癌与肺结核并存的可能，对于经上述检查仍不能排除肺癌者应及早剖胸探查。

    2.肺炎  有轻度咳嗽、低热的支原体肺炎和过敏性肺炎在X线上与早期浸润型肺结核相似，对这些一时不能鉴别的病例，不宜急于抗结核治疗。支原体肺炎在2～3周内可自行消散，起病后2周约2/3病人冷凝集试验阳性，滴度＞1∶32，特别是当滴度逐步升高时，有诊断价值。过敏性肺炎血中嗜酸粒细胞增多，且肺内浸润常呈游走性。细菌性肺炎须与干酪性肺炎相鉴别，但细菌性肺炎起病多急骤，除高热、寒战外，有些细菌性肺炎有其特征性的痰或X线表现，痰查结核菌阴性，而痰细菌学培养阳性，在有效抗生素治疗下，肺部炎症一般可在3周左右消散。

    3.肺脓肿  起病较急，发热高，脓痰多，且部分患者痰有恶臭，痰中无结核菌，但有多种其他细菌，血白细胞总数及中性粒细胞增多，脓肿空洞积液较结核空洞多，周围炎症浸润也较广泛，无卫星灶，抗生素治疗有效。

    4.支气管扩张症  有慢性咳嗽、咳痰和反复咯血史，须与慢性纤维空洞型肺结核相鉴别。支气管扩张症痰结核菌阴性，X线胸片见局部肺纹理增粗或卷发状阴影，支气管造影或CT检查可确诊。

    5.其他疾病  成人支气管淋巴结结核有时须与纵隔淋巴瘤、结节病等相鉴别。结核病人结核菌素试验阳性，抗结核治疗有效。而淋巴瘤发展比较迅速，常有肝脾和全身淋巴结肿大，肝脾或浅表淋巴结活检可确诊。结节病多不发热，肺门淋巴结肿大常为双侧性，结核菌素试验多呈阴性，血管紧张素转化酶活性测定阳性。糖皮质激素治疗有效，抗原皮肤试验(Kveim 试验)和活组织检查有助于诊断。

治疗：妊娠合并肺结核诊断明确后，应请呼吸科医师会诊协商处理。

    1.一般治疗  及时治疗妊娠呕吐，注意补充营养，给予高蛋白和富有多种维生素的食物，肺结核活动期应卧床休息，房间内保持通风、阳光充足。

    2.抗结核药物治疗  基本上同非孕期结核病的治疗，但应选择对胎儿影响小的药物。如链霉素本身可以通过胎盘，孕期应尽量不用。目前治疗肺结核的方法多采用美国疾病预防和控制中心及胸科协会推荐的方案。可用2～4种药联用，总疗程为6～9个月。药物的数目可以依据有无结核菌的抗药性而调整。以下几个因素可以提高治疗的效果：恰当的药物剂量；多药联用；足够疗程。药物可以每天给药也可以间断给药，或两种方法交替。可依据病人的依从性而采用不同的给药方法。对依从性不好的病人要密切监督，改用每周2～3次给药，能提高病人的依从性从而改善病人的预后。近年来有固定剂量的复合剂问世，便于临床监督，对提高患者用药物依从性方面都有较大的帮助。治疗结核病的药物较多，但不同的抗结核药对孕妇有好的一面，但也有不利的一面。常用的一线抗结核病药为异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺。先天性结核的治疗可以用异烟肼10～15mg/(kg·d)，利福平10～20mg/(kg·d)，和吡嗪酰胺15～30mg/(kg·d)。若有耐药则可加用乙胺丁醇15～25mg/(kg·d)或链霉素20～30mg/(kg·d)。但使用链霉素要注意其神经毒性。

    (1)异烟肼：是最早使用的有效抗结核病药。可以口服，胃肠吸收良好且价格低廉。药物可以在全身各种体腔及体液中保持较高的浓度，甚至可以杀死干酪样病灶里的细菌。最常见的副作用是肝毒性即药物性肝炎。另外，还有部分病人表现为外周神经损伤，副作用的发生与其干扰维生素B₆(吡哆醇)的合成有关。少数可有中枢神经系统症状如癫痫发作等。尽管异烟肼可以穿过胎盘，也可以在乳汁中，但目前尚未发现有致畸作用，因而在孕期甚至在孕早期也是可以使用的。为预防前述副作用，可以同时加用维生素B₆。有文献报道用异烟肼的孕妇新生儿癫痫发生率较高，但用维生素B₆可以减少新生儿癫痫的发生。

    (2)利福平：是一种口服杀菌剂，也能较好地经胃肠道吸收，吸收后可分布到全身组织与细胞，其作用机制是抑制结核菌DNA依赖性RNA多聚酶，副作用为可引起药物性肝炎、恶心呕吐、皮肤过敏、发热反应、紫癜及血小板减少等。从其作用机制可知利福平可能对胎儿有潜在性副作用，可能会增加先天性畸形的发生率，但临床研究目前尚未证实该药会增加出生缺陷。另外，利福平是一种P450氧化系统的强力调节剂，可使多种药物在体内加速降解。因此在使用其他药物时应注意相互作用，以免引起其他药物疗效下降。

    (3)乙胺丁醇：也是一种毒性较低吸收较好的抗结核药，较小剂量(15mg/kg)即起到抑菌作用，而较大剂量(25mg/kg)则有杀菌作用。其真正的药理作用尚不清楚。其主要副作用是可能引起视神经炎，表现为视物模糊、中枢性视野缺损及红绿色盲，这一副作用随着用药剂量的增大及用药时间的延长而加重。动物实验表明乙胺丁醇可致畸，但人类使用的剂量目前尚未发现增加出生缺陷的报道。

    (4)吡嗪酰胺：是20世纪50年代开发的一种治疗结核的有效药物，口服吸收良好，小剂量有抑菌作用，大剂量有杀菌作用，在酸性环境中发挥最佳作用，可自由进入细胞内，因而可以杀死细胞内的病菌，从肾脏中排泄。尽管吡嗪酰胺有肝毒性作用，但与利福平及异烟肼合用并不增加肝功能异常的发生率。另外，本药可增加血中尿酸浓度，同时又有抑制肾脏排泄尿酸，因而长时间使用可并发痛风症，但一般不需停药。美国胸科协会及疾病预防控制中心推荐本药为非孕者抗结核的一线药物。由于目前尚无对胎儿致畸方面的资料，因而有些学者不推荐用于妊娠合并结核，但仍有不少医师把吡嗪酰胺用于妊娠合并结核，也没有发现对胎儿有何副作用。

    (5)其他抗结核病药：有对氨基水杨酸、乙硫异烟胺、环丝氨酸、卷曲霉素、链霉素、卡那霉素等，由于对胎儿有较大的副作用，病人耐受性差，因而在孕期不作常规使用。还有一些药物具有抗结核作用，只是在耐药严重的患者使用，而不作常规使用，如阿齐霉素、阿米卡星、氯法齐明(氯苯吩嗪)及环丝氨酸等。

    若单纯的PPD阳性，胸片检查未见肺内有何异常，且PPD阳性有2年以上则可不用药物治疗，但仍应定期随访。若PPD阳性不到两年，则应产后可用异烟肼300mg，1次/d，连用6个月。若PPD阳性，虽无临床症状，若同是X线胸片提示有异常，则异烟肼可用1年。

    3.手术治疗  很少采用。一般认为如肺部病变适合手术，孕妇并非禁忌，但应严格掌握手术指征，仅限于对病灶局限、反复咯血或肺结核瘤、空洞经保守治疗无效，考虑手术疗法对母儿有利者。

    施行手术时间，宜在妊娠16～28周内。术式应根据病变程度和范围而定，包括肺楔形切除、肺段切除、肺叶切除或单侧肺切除。有学者认为，妊娠期或妊娠前施行胸腔手术，不影响本次或以后的妊娠，其产程进程、分娩和婴儿预后与未接受手术者无显著差异。

    4.产科处理  对妊娠合并肺结核的处理，应做到抗结核治疗和围生期保健同时兼顾，以保障母儿安全。临产后，如果无其他产科指征，以经阴道分娩为宜，可使用胎头吸引器或低位产钳助产，缩短第2产程，以避免因过度屏气而致肺泡破裂或病灶扩散。

    5.关于终止妊娠和绝育问题  如果孕妇合并肺结核充分接受了抗结核药物的治疗，结核对孕期、产褥期的妇女和胎儿不会造成不良影响，对大多数结核病患者，不提倡疗病性流产。但如有以下情况时应终止妊娠：

    (1)严重的活动性肺结核伴有肺功能减退，估计不能耐受继续妊娠及分娩者

    (2)妊娠剧吐经保守治疗无效者。

    (3)活动性结核需要及时治疗，而药物又对胎儿发育有不良影响者。

    (4)已有子女的妇女，应规劝其终止妊娠和考虑施行绝育术。

    6.新生儿处理  患活动性结核的母亲在接触婴儿前，应至少抗结核治疗3周以上，而且婴儿也应进行INH预防性治疗。若无活动性结核的母亲已接受预防性治疗且又无再次发生活动性结核的证据时，可以接触新生儿。患活动性肺结核的孕妇分娩后，如果新生儿不能立即给予INH预防治疗或母亲对INH耐药，应给新生儿接种冻干卡介苗，预防感染。

预后：目前暂无相关资料

预防：

    1.加强防痨工作，减少肺结核的发病率是预防妊娠合并肺结核的根本措施。

    2.对肺结核病人加强宣传，在肺结核活动期，暂缓结婚或待抗结核治疗病灶稳定1年以后，再考虑妊娠。

    3.早期发现病人，凡孕前有肺结核史或有密切接触者，在初次产前检查时，应常规行胸部X线检查。